A második évad főleg Stacy, férje Mark, és House harcaiból áll. Mark Warner tolókocsiba kényszerült, rehabilitáción kell részt vennie. House-on is elhatalmasodik a gyógyszer iránti vágya, ő is kezelésre szorul. House egyre egyértelműbben udvarol régi kedvesének, Stacynek. Mindezt igyekszik úgy tenni, hogy Markban féltékenységet keltsen. Például az egyik részben, amikor House Stacyéknél van, és Mark nincs otthon, elmegy a vécére, majd az ülőkét szándékosan felhajtva hagyja. House tudomására jut, hogy Stacy pszichológushoz jár, mióta Markot megműtötték, és lábadozik; el is lopja a kezeléseken készült jegyzőkönyveket, amelyben Stacy a férjéhez fűződő kapcsolat meggyengüléséről ír. Ez újabb erőt ad House-nak az udvarlásra. A két mozgássérült harca a szeretett nő kegyeiért egy újabb humorforrása a sorozatnak. Az évad utolsó harmadára House erőfeszítései sikerrel járnak, sikerül meghódítania Stacyt. Miután együtt töltenek egy éjszakát, a nőben is egyértelművé válik vonzalma House iránt, de érzi, hogy a férjének is szüksége van rá. Végül House lesz az, aki kimondja, ha nehezére esik is, hogy nem szeretne kapcsolatot folytatni vele. Stacy ezután felmond a kórháznál, és a sorozatból is eltűnik.

A történet orvosi szálán is folynak az események, a sorozat közepén például egy HIV-fertőzött beteg vére csöppen Cameron szemébe, és fennáll a lehetősége, hogy ő is megfertőződik, azonban a vizsgálat eredménye néhány epizóddal később negatív lesz. Azon az estén Cameron rádöbben, hogy akár meg is halhat, és ezért jelentős mennyiségű alkoholt és drogot vesz magához, és felhívja Chase-t, akivel együtt tölti az estét. Chase édesapja meghal rákban,Chase aznap nem tud rendesen figyelni a munkájára, ezért hibát követ el, és a páciens meghal. A hibát az orvosi bizottság vizsgálja, és Chase-t rövid időre felfüggesztik, de ezzel egyidőben House-t is bűnösnek találják, akit – visszaeső lévén – huzamosabb időre lefokoznak, helyettesét Cuddy nevezheti meg, aki Foreman lesz. Az ezt követő néhány részben ő a fődiagnoszta, House pedig Foreman munkáját veszi át, és ezzel Foreman beosztottja lesz.

Az utolsó részre úgy néz ki, hogy minden visszaáll a régi kerékvágásba, de az epizód azzal kezdődik, hogy egy férfi besétál House irodájába, miközben csapatával éppen egy páciensről beszélgetnek, és lelövi House-t, aki eszméletlenül, vérezve elterül a földön. Ebben a részben tehát House lesz a páciens, az ő életéért küzdenek, de fődiagnoszta nélkül. Eközben House álomképeket lát a saját betegségével kapcsolatban, és eszméletlenül álmában is saját magát próbálja diagnosztizálni. House életét természetesen megmenti a többi orvos, de az még egyelőre nem derül ki, hogy milyen következményekkel jár majd a felépülése.